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在人体的每个细胞中,每天都会发生数以千计的DNA损伤事件。科学家表示,如果无法尽早部署细胞主动的修复系统,那么随着人体的衰老,这些累积的损伤则会对人形成难以逆转的伤害,这种损伤也发生在大脑中。

美国索尔克生物研究所(SALK)所长兼研究所遗传学实验室教授罗斯特·盖奇(Rusty Gage)日前在一场由天桥脑科学研究院(TCCI)与中国神经科学学会神经外科学基础与临床分会共同举办的“对话大脑”院士论坛上表示:“衰老不仅会让人失去机体功能,而且也是罹患癌症、糖尿病和阿尔茨海默病的最大危险因素。”

盖奇认为,阿尔茨海默病是一种“多系统”的紊乱,需要通过不断了解不同系统相互交流的方式来解决这一难题。

 

 

TCCI“对话大脑”论坛

阿尔茨海默病和细胞识别危机

盖奇团队最近首次利用新型的测序技术,发现了神经细胞DNA自我修复系统的优先作用机制。“对于神经元而言,当你观察它们集中修复的位置时,实际上只有效作用于整个基因组大约2%的部位,我们把这些部位称作是DNA修复热点。”

该团队的研究分析表明,DNA修复系统主要针对三类区域,包括管理细胞识别蛋白的DNA片段;启动基因转录的DNA片段;以及专注于所谓进化保守序列的DNA片段。 盖奇表示,这些DNA序列在很多物种中都是一致的。

“虽然这些是不可否认的重要区域,但目前尚不清楚为什么修复机制会优先涌向这些热点区域,而以牺牲修复其他细胞基础功能编码的DNA片段为代价。”盖奇表示,“目前我们正在对这些热点区域进行汇编,我们可以推测为何这些事件很重要,但是对于其因果关系是什么,我们现在还无法给出答案。”

对于神经细胞DNA修复系统优先级的发现在科学界的意义是惊人的。但这对于人类衰老后细胞的影响意味着什么也同样重要。盖奇告诉第一财经记者,他的团队正着眼于比较从阿尔茨海默病患者的皮肤细胞中产生的神经元,与年龄匹配的健康人的皮肤细胞产生的神经元有何不同。

研究发现,两类神经元最显著的差异在于细胞识别基因,这些基因在阿尔茨海默病患者神经元中的表达显著降低。“阿尔茨海默病患者神经元中识别细胞性质相关的基因修复的敏锐度有所下降,我认为这一发现意义很大。”盖奇表示。

盖奇解释称,在病患神经元中无法实现同样的修复,可能是由于细胞的修复系统转移到疾病机制造成的损伤所导致。“在衰老细胞中,能量水平会降低,这意味着年轻时的修复系统或许能够应对保持细胞识别以及抵抗疾病的双重挑战,从而避免这些细胞身份识别的热点区域受到损害。”盖奇表示,“这说明解决这个基因组不稳定性问题的方法可能是加强修复过程。”

打开疾病机制研究的大门

虽然盖奇的这些发现是新的,还需要做更多的研究来弄清它们与神经退行性疾病,比如阿尔茨海默病的相关性,但它们为解开长期以来关于这些疾病的谜团提供了钥匙。

长期以来,β-淀粉样蛋白(Aβ)和tau蛋白沉积被认为是导致阿尔茨海默病的关键因素。当研究人员对阿尔茨海默病死者的大脑进行尸检时,通常会发现大脑组织被淀粉样蛋白和tau的蛋白质沉积物破坏,这些迹象导致这些蛋白成为神经退行性疾病研究的目标。

然而,在一些自然原因死亡、没有认知问题的老年人中,尸检显示了相同的蛋白质标记模式,甚至有时比死于严重的神经退行性疾病的老年人的程度更高。盖奇团队希望从患者的DNA修复系统的差异来解释这些奇怪的发现。

“这些发现告诉我们,也许淀粉样蛋白和tau蛋白不像以前那么重要。”盖奇说道,“我们必须更深入地研究,包括关于这些基因组区域中DNA修复实际变化的更具保真度的测量值。”

这也部分解释了今年早些时候获得美国FDA批准的Biogen公司研发的抗阿尔茨海默病药物在实际使用过程中,未能对患者显示出显著疗效的原因。“我认为这些药物的效果不好,是因为他们对患者开始治疗的时间太晚了,患者已经发展到了比较严重的疾病程度,要知道95%的疾病进展到了一定的程度是没有治疗方法的。”盖奇对第一财经记者表示。

他认为,未来应该系统性地去研究这些针对神经退行性疾病的新药,而不是针对单一的基因来研究。“同一种疾病在不同患者中表现的特征可能完全不同,比如帕金森。我们能否区分每一个患者的特征,从而提供更为精准的治疗,这一点非常重要。”他对第一财经记者表示,“在这一过程中的发现,意义可能会远远超过神经疾病药物的研发,而且我认为靠一个单一的药物来治疗这种复杂疾病的可能性不大。”

中国科学院院士、暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院院长苏国辉教授参与了和盖奇的对话。苏国辉对第一财经记者表示:“现在治疗阿尔茨海默病主要是靠早期诊断,我认为研究运动以及抗炎症两点非常重要,运动也与内分泌系统和代谢有关,另外就是要加强关于疾病机制的研究。”

苏国辉还透露了干细胞治疗脊髓损伤的研究成果,脊髓损伤是一种难恢复且致残率极高的中枢神经系统损伤性疾病,目前尚无确切有效的治疗方案。他表示,脊髓损伤也可以通过干细胞疗法来逆转。影像学分析显示,患者的脊髓纤维在治疗后获得了再生。